XALUPRINE 20 mg-ml, suspension orale, boîte de 1 flacon ( seringues de 1 et 5 mL) de 100 ml

Xaluprine est indiqué dans le traitement de la leucémie aiguë lymphoblastique (LAL) chez les adultes, les adolescents et les enfants.

Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique Liste des excipients.

Utilisation concomitante du vaccin contre la fièvre jaune (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

Cytotoxicité et surveillance hématologique

Le traitement par la mercaptopurine induit une suppression de la moelle osseuse entraînant une leucopénie et une thrombocytopénie, ainsi que, moins fréquemment, une anémie. Une surveillance minutieuse des paramètres hématologiques doit être menée durant le traitement. Les numérations de leucocytes et de plaquettes continuent à chuter après l'arrêt du traitement. Le traitement doit donc être interrompu immédiatement dès les premiers signes d'une chute anormalement importante des numérations. La myélosuppression est réversible si la mercaptopurine est arrêtée à temps.

Patients porteurs d'un variant du gène TPMT

Les patients porteurs d'un variant du gène TPMT entraînant un déficit ou une absence de l'enzyme TPMT sont très sensibles à l'effet myélosuppresseur de la mercaptopurine et sont sujets à une myélosuppression après l'instauration du traitement par la mercaptopurine. Ce problème peut être aggravé par la co-administration d'autres substances actives qui inhibent la TPMT, comme l'olsalazine, la mésalazine ou la sulfasalazine. Certains laboratoires proposent des tests de dépistage du déficit en TPMT, bien qu'il n'ait pas été démontré que ces tests permettent d'identifier tous les patients exposés à un risque de toxicité sévère. Il est donc nécessaire de surveiller très étroitement les numérations sanguines. Des réductions substantielles des doses sont en général nécessaires chez les patients présentant un déficit homozygote en TPMT, afin d'éviter la survenue d'une myélosuppression engageant le pronostic vital.

Une association entre une activité réduite de la TPMT et la survenue de leucémies et myélodysplasie secondaires est possiblement suspectée chez des patients recevant de la mercaptopurine en association à d'autres cytotoxiques (voir rubrique Effets indésirables).

Patients porteurs d'un variant du gène NUDT15

Les patients porteurs d'un variant héréditaire du gène NUDT15 sont exposés à un risque supérieur d'intoxication sévère par la mercaptopurine, notamment une leucopénie précoce et une alopécie, avec des doses conventionnelles de traitement par les thiopurines. Ces patients requièrent généralement une réduction de la posologie, en particulier les patients homozygotes pour les variants de NUDT15 (voir rubrique Posologie et mode d'administration). La fréquence de la substitution NUDT15 c.415C>T montre une variabilité ethnique d'environ 10 % chez les personnes originaires d'Asie de l'Est, 4 % chez les Hispaniques, 0,2 % chez les Européens et 0 % chez les Africains. Dans tous les cas, une surveillance étroite de la numération sanguine est nécessaire.

Immunosuppression

L'immunisation par un vaccin à virus vivants est capable de provoquer une infection chez les hôtes immunodéprimés. Les immunisations à l'aide de vaccins à virus vivants ne sont donc pas recommandées.

Dans tous les cas, les patients en rémission ne doivent pas recevoir de vaccins à virus vivants avant d'être considérés comme capables de répondre au vaccin. L'intervalle entre l'interruption de la chimiothérapie et la restauration de la capacité des patients à répondre au vaccin dépend de l'intensité et du type des médicaments responsables de l'immunosuppression utilisés, de la maladie sous-jacente ainsi que d'autres facteurs.

La posologie de la mercaptopurine peut nécessiter une réduction lorsque cet agent est associé avec d'autres médicaments dont la toxicité primaire ou secondaire est une myélosuppression (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

Hépatotoxicité

Xaluprine est hépatotoxique et la fonction hépatique doit être surveillée biologiquement chaque semaine pendant le traitement. Une surveillance plus fréquente peut être recommandée chez les patients présentant une pathologie hépatique préexistante ou recevant un autre traitement potentiellement hépatotoxique. Le patient doit être informé qu'il doit interrompre immédiatement la prise de Xaluprine s'il présente un ictère (voir rubrique Effets indésirables).

Toxicité rénale

Pendant l'induction d'une rémission, lorsqu'il se produit une lyse rapide de cellules, les taux d'acide urique dans le sang et l'urine doivent être surveillés car une hyperuricémie et/ou une hyperuricosurie peuvent apparaître et provoquer une néphropathie. L'hydratation et une alcalinisation des urines peuvent minimiser les complications rénales potentielles.

Pancréatite lors d'utilisation hors indication chez les patients présentant une maladie inflammatoire de l'intestin

La fréquence de survenue d'une pancréatite chez les patients traités pour une maladie inflammatoire de l'intestin (utilisation hors indication) est comprise entre ≥ 1/100 et < 1/10 (« fréquent »).

Mutagénicité et carcinogénicité

Les patients recevant un traitement immunosuppresseur, y compris mercaptopurine, ont un risque accru de développer des syndromes lymphoprolifératifs et autres malignités, notamment des cancers de la peau (mélanome et non mélanome), des sarcomes (sarcomes de Kaposi et autres) et un cancer du col de l'utérus in situ. Il semblerait que le risque accru soit lié au degré et à la durée de l'immunosuppression. Il a été observé que l'arrêt de l'immunosuppression peut entraîner une régression partielle des syndromes lymphoprolifératifs.

Il convient donc d'être prudent lors de l'utilisation d'un schéma thérapeutique associant plusieurs immunosuppresseurs (y compris les thiopurines), car celui-ci pourrait entraîner des syndromes lymphoprolifératifs, certains d'issue fatale. La prise concomitante de plusieurs immunosuppresseurs augmente le risque de syndromes lymphoprolifératifs associés au virus d'Epstein-Barr (EBV).

Des augmentations des anomalies chromosomiques ont été observées dans les lymphocytes périphériques de patients leucémiques, chez un patient atteint d'un carcinome des cellules rénales ayant reçu une dose non précisée de mercaptopurine et chez des patients présentant une maladie rénale chronique, traités à des doses de 0,4 à 1,0 mg/kg/jour.

Du fait de son action sur l'acide désoxyribonucléique (ADN) cellulaire, la mercaptopurine est potentiellement cancérogène et il convient de tenir compte du risque théorique cancérogène avec ce traitement.

Des cas de lymphome T hépatosplénique ont été rapportés chez des patients atteints d'une maladie inflammatoire de l'intestin* traités par azathioprine (prodrogue de la mercaptopurine) ou par mercaptopurine, avec ou sans traitement concomitant par anticorps anti-TNF alpha. Ce type de lymphome T est rare, agressif et généralement d'issue fatale (voir également rubrique Effets indésirables). * maladie inflammatoire de l'intestin (IBD) est une indication non autorisée.

Syndrome d'activation macrophagique

Le syndrome d'activation macrophagique (SAM) est une affection connue, engageant le pronostic vital, pouvant se développer chez des patients atteints d'affections auto-immunes, en particulier les maladies inflammatoires chroniques de l'intestin (MICI) (indication non autorisée). Il pourrait exister une susceptibilité accrue de le développer en cas d'utilisation de la mercaptopurine. En cas de SAM avéré ou suspecté, une prise en charge et un traitement doivent être initiés aussi rapidement que possible, et le traitement par mercaptopurine doit être arrêté. Les médecins doivent être attentifs aux symptômes d'infections par l'EBV ou le cytomégalovirus (CMV), ces virus étant des éléments déclencheurs connus du SAM.

Infections

Les patients traités par la mercaptopurine seule ou en association avec d'autres immunosuppresseurs, y compris les corticoïdes, ont montré une augmentation de la sensibilité aux infections virales, fongiques et bactériennes, en particulier des infections sévères ou atypiques, ainsi qu'à une réactivation virale. La maladie infectieuse et ses complications peuvent être plus sévères chez ces patients que chez ceux non traités par le médicament.

Une exposition antérieure au virus varicelle-zona ou une infection par celui-ci doit être prise en compte avant le début du traitement. Les directives locales doivent être mises en œuvre, y compris un traitement prophylactique le cas échéant. Un test sérologique avant le début du traitement doit être envisagé pour ce qui concerne l'hépatite B. Les directives locales doivent être mises en œuvre, y compris un traitement prophylactique pour les cas montrant des résultats positifs confirmés aux tests sérologiques. Des cas de septicémie neutropénique ont été rapportés chez les patients traités par la mercaptopurine pour une LAL.

Exposition aux UV

Les patients traités par la mercaptopurine sont plus sensibles à l'action du soleil. L'exposition à la lumière du soleil et aux rayons UV doit par conséquent être limitée. En outre, il doit être recommandé aux patients de porter des vêtements protecteurs et d'utiliser un écran solaire à facteur élevé de protection.

Troubles métaboliques nutritionnels

Les analogues de la purine (azathioprine et mercaptopurine) peuvent interférer avec la voie de la niacine, et conduire éventuellement à une carence en acide nicotinique (pellagre). Des cas de pellagre ont été rapportés avec l'utilisation d'analogues de la purine, en particulier chez les patients présentant une maladie inflammatoire chronique de l'intestin. Le diagnostic de pellagre doit être envisagé chez les patients présentant une éruption cutanée pigmentée localisée (dermatite), une gastro-entérite ou des déficits neurologiques, y compris une détérioration cognitive. Des soins médicaux appropriés comprenant une supplémentation en niacine/nicotinamide doivent être mis en œuvre.

Population pédiatrique

Des cas d'hypoglycémie symptomatique ont été rapportés chez des enfants atteints de LAL, recevant de la mercaptopurine (voir rubrique Effets indésirables). La majorité des cas rapportés concernaient des enfants de moins de six ans ou ayant un indice de masse corporelle faible.

Interactions

Lorsque des anticoagulants oraux sont administrés en association à la mercaptopurine, une surveillance renforcée du rapport normalisé international (INR, International Normalised Ratio) est recommandée (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

Excipients

Ce médicament contient de l'aspartame (E951), source de phénylalanine. Il peut être nocif pour les personnes présentant une phénylcétonurie. Il n'existe aucune donnée clinique ou non clinique concernant l'utilisation de l'aspartame chez les enfants âgés de moins de 12 semaines.

Il contient également du parahydroxybenzoate de méthyle sodique et du parahydroxybenzoate d'éthyle sodique, qui peuvent provoquer des réactions allergiques (éventuellement retardées).

Ce médicament contenant du saccharose, les patients présentant une intolérance au fructose, un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose ou un déficit en sucrase-isomaltase (maladies héréditaires rares) ne doivent pas prendre ce médicament. Une utilisation de longue durée augmente le risque de caries dentaires et il est indispensable de maintenir une hygiène dentaire appropriée.

Précautions de manipulation de la suspension

Les parents et les personnes soignantes doivent éviter que Xaluprine n'entre en contact avec la peau ou une membrane muqueuse. En cas de contact de la suspension avec la peau ou une muqueuse, laver immédiatement et abondamment la zone concernée avec de l'eau et du savon (voir rubrique Précautions particulières d’élimination et de manipulation).

Résumé du profil de sécurité d'emploi

Le principal effet indésirable du traitement par la mercaptopurine est une dépression de la moelle osseuse, entraînant une leucopénie et une thrombocytopénie.

Pour la mercaptopurine, le manque de documentation clinique récente est un obstacle à la détermination précise de la fréquence des réactions indésirables.

Tableau des effets indésirables

Les événements suivants ont été identifiés comme étant des effets indésirables. Ceux-ci sont présentés par classe de systèmes d'organes et par fréquence : très fréquent (≥1/10), fréquent (≥1/100, <1/10), peu fréquent (≥1/1 000, <1/100), rare (≥1/10 000, <1/1 000), très rare (<1/10 000) et fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles). Dans chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de gravité.

* Chez des patients atteints d'une maladie inflammatoire des intestins (IBD), une indication non autorisée.

^† Dans la population pédiatrique

Description de certains effets indésirables

La mercaptopurine est hépatotoxique chez les animaux et chez l'homme. Les explorations histologiques chez l'homme ont montré une nécrose hépatique et une stase biliaire.

La fréquence de l'hépatotoxicité varie considérablement et peut survenir avec n'importe quelle dose, mais elle est plus fréquente en cas de dépassement de la dose recommandée.

La surveillance biologique de la fonction hépatique permet une détection précoce de l'hépatotoxicité. Celle-ci est en général réversible si le traitement par la mercaptopurine est arrêté suffisamment tôt avant que les lésions hépatiques ne soient fatales.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration - voir Annexe V.

AVANT le traitement :

- Vérifier l'absence d'une exposition antérieur ou d'une infection au virus de la varicelle-zona,

- Test de sérologie de de l'hépatite B.

SURVEILLANCE du traitement :

- NFS

- Hématologique: durant le traitement et lors du changement de la formulation pharmaceutique.

- Test de la fonction hépatique: hebdomadaire 

- Taux d'acide urique dans le sang et l'urine pendant l'induction d'une rémissionlorsqu'il se produit une lyse rapide de cellules.

NE PAS SE VACCINER CONTRE LA FIEVRE JAUNE pendant le traitement.

Nouveau-nés de mère traitée : surveillance des troubles hématologiques et du système immunitaire.

En raison de la présence de saccharose, une utilisation de longue durée augmente le risque de caries dentaires et il est indispensable de MAINTENIR UNE BONNE HYGIENE DENTAIRE.
EVITER tout contact avec la peau ou une membrane muqueuse (utiliser des gants lors de la manipulation du produit). En cas de contact, LAVER immédiatement et abondamment la zone concernée avec de l'eau et du savon.
NE PAS PRENDRE le traitement en même temps que du lait ou des produits laitiers (risque de diminution de l'efficacité).

INFORMER IMMEDIATEMENT LE MEDECIN ou ALLER IMMEDIATEMENT à L'HOPITAL en cas :

- de signe de fièvre ou d'infection (mal de gorge, irritation de la bouche ou problèmes urinaires),

- d'ecchymose ou de saignement inexpliqué,

- de gonflement du visage et parfois de la bouche et de la gorge,

ARRETER le TRAITEMENT et CONSULTER IMMEDIATEMENT UN MEDECIN en cas de:

- réaction allergique avec douleurs articulaires,

- éruption cutanée,

- forte température (fièvre),

- jaunissement du blanc des yeux ou de la peau (jaunisse).

EVITER une exposition excessive au soleil, porter des vêtements protecteurs et utiliser une crème solaire avec un indice de protection (SPF) élevé.

CONTRACEPTION: Les hommes et femmes en âge d'avoir des enfants ainsi que leurs partenaires, doivent utiliser une méthode de contraception fiable pendant toute la durée du traitement et pendant au moins 3 mois après avoir pris la dernière dose.

Contraception chez les hommes et les femmes

La preuve de la tératogénicité de la mercaptopurine chez l'homme est ambiguë. Les femmes et les hommes sexuellement actifs doivent avoir recours à des méthodes de contraception efficaces durant le traitement et respectivement pendant au moins six mois et trois mois après avoir reçu la dernière dose. Des études pré-cliniques indiquent des effets embryotoxiques et embryolétaux (voir rubrique Données de sécurité préclinique).

Grossesse

Xaluprine ne doit pas être administré aux patientes enceintes ou susceptibles de l'être sans une évaluation minutieuse du rapport bénéfice/risque.

Des cas de naissance prématurée et de faible poids ont été signalés après une exposition maternelle à la mercaptopurine. Des anomalies congénitales et des cas d'avortements spontanés après une exposition maternelle ou paternelle ont également été rapportés. Des anomalies congénitales multiples ont été signalées suite au traitement de la mère par la mercaptopurine en association avec d'autres agents de chimiothérapie.

Un rapport épidémiologique plus récent suggère qu'il n'y a pas d'augmentation du risque de naissances avant terme, de faible poids à la naissance à terme ou d'anomalies congénitales chez les femmes exposées à la mercaptopurine pendant la grossesse.

Il est recommandé que les femmes et les nouveau-nés exposés à la mercaptopurine pendant la grossesse soient surveillés pour détecter des troubles hématologiques et du système immunitaire.

Une cholestase gravidique a occasionnellement été rapportée en association avec un traitement par l'azathioprine (un promédicament de la mercaptopurine). Si une cholestase gravidique est confirmée, le bénéfice pour la mère et l'impact sur le fœtus doivent faire l'objet d'une évaluation rigoureuse.

Allaitement

La mercaptopurine a été identifiée dans le colostrum et dans le lait maternel de femmes sous traitement par l'azathioprine ; les femmes sous Xaluprine ne doivent donc pas allaiter.

Fertilité

L'effet du traitement par la mercaptopurine sur la fécondité humaine n'est pas connu, mais il existe des rapports faisant état d'une paternité/maternité accomplie après un traitement pendant l'enfance ou l'adolescence. Une oligospermie profonde transitoire a été rapportée à la suite d'une exposition à la mercaptopurine en association avec des corticostéroïdes.

Effets de l'alimentation sur la mercaptopurine

L'administration de mercaptopurine au moment du repas peut diminuer légèrement l'exposition systémique, mais il est peu probable que cela ait un retentissement clinique. Par conséquent, Xaluprine peut être pris au moment du repas ou à jeun, mais les patients doivent conserver toujours le même mode d'administration. La dose ne doit pas être prise avec du lait ou des produits laitiers, car ils contiennent de la xanthine oxydase, une enzyme qui métabolise la mercaptopurine et pourrait donc conduire à une réduction des concentrations plasmatiques de mercaptopurine.

Effets de la mercaptopurine sur d'autres médicamentsVaccins

L'administration concomitante du vaccin contre la fièvre jaune est contre-indiquée, en raison d'un risque de maladie vaccinale généralisée mortelle chez les patients immunodéprimés (voir rubrique Contre-indications).

Les immunisations à l'aide d'autres vaccins à virus vivants ne sont pas recommandées chez les patients immunodéprimés (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi).

Anticoagulants

Une inhibition de l'effet anticoagulant de la warfarine a été signalée, quand celle-ci est prise avec la mercaptopurine. La surveillance de la valeur de l'INR (International Normalised Ratio ou RIN, rapport international normalisé) est recommandée pendant l'administration concomitante d'anticoagulants oraux.

Anti-épileptiques

Les agents cytotoxiques peuvent diminuer l'absorption intestinale de la phénytoïne. Une surveillance minutieuse des taux de phénytoïne sériques est recommandée. Il est possible que les taux d'autres médicaments anti-épileptiques soient également modifiés. Les taux d'anti-épileptiques dans le sérum doivent être étroitement surveillés pendant le traitement par Xaluprine, en ajustant les doses si nécessaire.

Effets d'autres médicaments sur la mercaptopurine

Allopurinol / oxypurinol / thiopurinol et autres inhibiteurs de la xanthine oxydase

L'activité de la xanthine oxydase est inhibée par l'allopurinol, l'oxypurinol et le thiopurinol, ce qui entraîne une réduction de la conversion de l'acide 6-thio-inosinique, biologiquement actif, en acide 6-thio-urique, biologiquement inactif. Lorsque l'allopurinol et Xaluprine sont administrés simultanément, il est indispensable de n'administrer que le quart de la dose habituelle de Xaluprine, car l'allopurinol ralentit le métabolisme de la mercaptopurine via la xanthine oxydase. D'autres inhibiteurs de la xanthine oxydase, comme le fébuxostat, peuvent également ralentir le métabolisme de la mercaptopurine et leur administration concomitante n'est pas recommandée, car les données sont insuffisantes pour recommander une adaptation de la dose.

Aminosalicylates

Dans la mesure où il existe des preuves in vitro que les dérivés des aminosalicylates (par exemple l'olsalazine, la mésalazine ou la sulfazalazine) inhibent l'enzyme TPMT, qui métabolise la mercaptopurine, ceux-ci doivent être administrés avec prudence aux patients recevant un traitement simultané par Xaluprine (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi).

Infliximab

Des interactions ont été observées entre l'azathioprine, un promédicament de la mercaptopurine, et l'infliximab. Les patients traités par l'azathioprine ont présenté des augmentations transitoires des taux de 6-TGN (nucléotide de 6-thioguanine, un métabolite actif de l'azathioprine) et des diminutions de la numération leucocytaire moyenne au cours des premières semaines suivant la perfusion de l'infliximab, suivies d'un retour aux niveaux précédents après trois mois.

Méthotrexate

Le méthotrexate (20 mg/m² par voie orale) a augmenté l'exposition à la mercaptopurine (aire sous la courbe, ASC) d'environ 31 %, et le méthotrexate (2 ou 5 g/m² par voie intraveineuse) a augmenté l'ASC de la mercaptopurine respectivement de 69 % et de 93 %. En cas d'administration concomitante avec une dose élevée de méthotrexate, la posologie de la mercaptopurine nécessite un ajustement.

Ribavirine

La ribavirine inhibe l'action d'une enzyme, l'inosine monophosphate déshydrogénase (IMPDH), ce qui entraîne une diminution de la production de nucléotides thioguanidiques (NTG). Une myélosuppression sévère a été rapportée après l'administration concomitante d'une prodrogue de la mercaptopurine et de ribavirine. Par conséquent, l'administration concomitante de ribavirine et de mercaptopurine n'est pas recommandée (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques).

Agents myélosuppresseurs

Il convient d'être prudent lorsque la mercaptopurine est associée à d'autres agents myélosuppresseurs ; des réductions posologiques peuvent être nécessaires sur la base d'une surveillance hématologique (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi).

Le traitement par Xaluprine doit être supervisé par un médecin ou d'autres professionnels de santé expérimentés dans la prise en charge des patients atteints de LAL.

Posologie

La posologie est régie par une surveillance étroite de l'hématotoxicité et doit être ajustée soigneusement pour répondre aux besoins individuels du patient conformément au protocole de traitement utilisé. Selon la phase du traitement, les doses de départ ou finales varient en général entre 25 et 75 mg/m² de surface corporelle (SC) par jour, mais doivent être plus faibles chez les patients présentant une activité réduite ou nulle des enzymes suivantes : thiopurine méthyltransférase (TPMT) ou nudix hydrolase 15 (NUDT15) (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi).

Populations spéciales

Patients âgés

Aucune étude spécifique n'a été menée chez les personnes âgées. Cependant, il est conseillé de surveiller les fonctions rénale et hépatique chez ces patients et, en cas d'insuffisance, d'envisager une réduction de la dose de Xaluprine.

Insuffisance rénale

Les propriétés pharmacocinétiques de la mercaptopurine n'ayant pas fait l'objet d'une étude formelle en cas d'insuffisance rénale, aucune recommandation particulière ne peut être donnée. L'insuffisance rénale pouvant entraîner un ralentissement de l'élimination de la mercaptopurine et de ses métabolites et avoir par conséquent un effet cumulatif plus important, il convient d'envisager de réduire les doses de départ chez les patients insuffisants rénaux. Les patients doivent être étroitement surveillés pour détecter d'éventuelles réactions indésirables liées à la dose.

Insuffisance hépatique

Les propriétés pharmacocinétiques de la mercaptopurine n'ayant pas fait l'objet d'une étude formelle en cas d'insuffisance hépatique, aucune recommandation particulière ne peut être donnée.

L'élimination de la mercaptopurine pouvant être réduite chez les insuffisants hépatiques, il convient d'envisager de réduire les doses de départ chez ces patients. Les patients doivent être étroitement surveillés pour détecter d'éventuelles réactions indésirables liées à la dose (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi).

Substitution des comprimés à la suspension orale et vice versa

La mercaptopurine est également disponible sous forme de comprimés. Les formes suspension orale et comprimés de la mercaptopurine ne sont pas bio-équivalentes du point de vue pic plasmatique ; il est donc conseillé d'intensifier la surveillance hématologique du patient lors d'un changement de formulation (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques).

Association aux inhibiteurs de la xanthine oxydase

L'allopurinol et d'autres inhibiteurs de la xanthine oxydase ralentissent le catabolisme de la mercaptopurine. Lorsque l'allopurinol et la mercaptopurine sont administrés simultanément, il est indispensable de n'administrer que le quart de la dose habituelle de mercaptopurine. D'autres inhibiteurs de la xanthine oxydase doivent être évités (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

Patients porteurs d'un variant du gène TPMT

La mercaptopurine est métabolisée par l'enzyme polymorphe TPMT. Les patients présentant un déficit héréditaire partiel ou total en TPMT sont exposés à un risque plus élevé de toxicité sévère pour les doses habituelles de mercaptopurine et nécessitent en général une réduction substantielle de la dose. Le génotypage ou le phénotypage de la TPMT peuvent être utilisés pour identifier les patients présentant une activité TPMT héréditaire faible ou nulle. Le typage de l'activité de la TPMT ne peut remplacer la surveillance hématologique chez les patients sous Xaluprine. La dose de départ optimale pour les patients présentant un déficit homozygote en TPMT n'a pas été établie (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi).

Patients porteurs d'un variant du gène NUDT15

Les patients porteurs d'un variant héréditaire du gène NUDT15 sont exposés à un risque supérieur d'intoxication sévère par la mercaptopurine (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi). Ces patients requièrent généralement une réduction posologique ; en particulier les porteurs homozygotes pour les variants de NUDT15 (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi). Un génotypage des variants de NUDT15 peut être envisagé avant la mise en œuvre d'un traitement par la mercaptopurine. Dans tous les cas, une étroite surveillance de la numération sanguine est nécessaire.

Mode d'administration

Xaluprine est destiné à une utilisation orale et doit être redispersé (en agitant vigoureusement pendant au moins 30 secondes) avant d'être administré.

Deux seringues de dosage (une 1 ml et une 5 ml) sont fournies dans la boîte pour une mesure précise de la dose prescrite de suspension orale. Il est recommandé au professionnel de santé de conseiller le patient ou la personne soignante sur la seringue à utiliser permettant d'administrer le volume correct.

Xaluprine peut être pris lors d'un repas ou à jeun, mais les patients doivent conserver toujours le même mode d'administration. La dose ne doit pas être prise avec du lait ou des produits laitiers (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions). Xaluprine doit être pris au moins 1 heure avant ou 2 heures après du lait ou des produits laitiers.

Les propriétés pharmacocinétiques et l'efficacité de la mercaptopurine sont soumises à une variation au cours de la journée. Comparée à une administration le matin, l'administration le soir peut diminuer le risque de rechute. La dose quotidienne de Xaluprine doit donc être prise le soir.

Pour assurer une administration précise et constante de la dose dans l'estomac, il convient de boire de l'eau après chaque dose de Xaluprine.

Durée de conservation :

18 mois

Après la première ouverture : 56 jours.

Précautions particulières de conservation :

À conserver à une température ne dépassant pas 25 °C.

Conserver le flacon soigneusement fermé (voir rubrique Précautions particulières d’élimination et de manipulation).

Sans objet.

Symptômes et signes

Des effets gastro-intestinaux, notamment des nausées, des vomissements et des diarrhées, ainsi que de l'anorexie, peuvent être des symptômes précoces de surdosage. Le principal effet toxique se manifeste au niveau de la moelle osseuse par une myélosuppression. Une toxicité hématologique peut être plus profonde en cas de surdosage chronique qu'en cas d'ingestion unique de Xaluprine. Un dysfonctionnement hépatique et une gastro-entérite peuvent aussi survenir.

Le risque de surdosage est également augmenté lorsque des inhibiteurs de la xanthine oxydase et la mercaptopurine sont administrés simultanément (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

Prise en charge

Comme il n'y a pas d'antidote connu, il convient de surveiller étroitement le bilan sanguin et de mettre en place un traitement symptomatique associé à une transfusion sanguine adaptée, si nécessaire. Des mesures interventionnelles (comme l'utilisation de charbon actif ou un lavage d'estomac) peuvent ne pas être efficaces en cas de surdosage de la mercaptopurine, à moins que la procédure ne soit mise en œuvre dans les 60 minutes qui suivent l'ingestion.

Classe pharmacothérapeutique : agents antinéoplasiques, antimétabolites, analogues de la purine,

Code ATC : L01BB02

Mécanisme d'action

La mercaptopurine est une prodrogue inactive, qui agit comme antagoniste de la purine, mais nécessite une absorption cellulaire et un anabolisme intracellulaire en nucléotides thioguanidiques pour développer une cytotoxicité. Les métabolites de la mercaptopurine inhibent la synthèse de novo de la purine et les interconversions entre les nucléotides puriques. Les nucléotides thioguanidiques sont également incorporés dans les acides nucléiques, ce qui contribue aux effets cytotoxiques du principe actif.

Il existe en général une résistance croisée entre la mercaptopurine et la 6-thioguanine.

Absorption

La biodisponibilité de la mercaptopurine orale présente une très grande variabilité inter-individuelle, qui est probablement due au métabolisme de premier passage. Administrée par voie orale à 7 patients pédiatriques à la dose de 75 mg/m², la biodisponibilité moyenne était de 16 % de la dose administrée, avec un intervalle de 5 à 37 %.

Dans une étude comparative de biodisponibilité menée chez des volontaires adultes sains, (n = 60), il a été démontré que la suspension orale à 50 mg de Xaluprine est bioéquivalente au médicament de référence en comprimé à 50 mg, pour l'ASC mais pas pour la C_max. La C_max moyenne (IC à 90 %) obtenue avec la suspension orale était supérieure de 39 % (22 % à 58 %) à celle du comprimé, malgré une variabilité inter-individuelle (CV en %) plus faible avec la suspension orale (46 %) qu'avec le comprimé (69 %).

Biotransformation

L'anabolisme intracellulaire de la mercaptopurine fait intervenir plusieurs enzymes pour former finalement des nucléotides thioguanidiques (NTG), mais différents NTG intermédiaires se forment le long de la voie de dégradation en NTG. La première étape est catalysée par l'hypoxanthine-guanine phosphoribosyltransférase, qui produit de la thio-inosine monophosphate (TIMP). Ces dernières étapes font intervenir deux enzymes, l'inosine monophosphate déshydrogénase (IMPDH) et la guanine monophosphate synthétase. La mercaptopurine subit également une S-méthylation par l'enzyme thiopurine S-méthyltransférase (TPMT), générant de la méthylmercaptopurine, qui est inactive. Cependant, la TPMT catalyse aussi la S-méthylation du principal métabolite nucléotidique, la TIMP, pour former de la méthylthio-inosine monophosphate (mTIMP). La TIMP et la mTIMP sont toutes deux des inhibiteurs de la phosphoribosyle-pyrophosphate amidotransférase, une enzyme qui joue un rôle important dans la synthèse de novo de la purine. La xanthine oxydase est la principale enzyme du catabolisme et convertit la mercaptopurine en son métabolite inactif, l'acide 6-thiourique qui est excrété dans l'urine. Environ 7 % d'une dose orale sont excrétés sous forme inchangée dans les 12 heures qui suivent l'administration de mercaptopurine.

Élimination

La demi-vie d'élimination de la mercaptopurine est de 90 ± 30 minutes, mais les métabolites actifs ont une demi-vie plus longue (environ 5 heures) que la prodrogue. La clairance corporelle apparente est de 4,832 ± 2,562 ml/min/m². La mercaptopurine présente une faible pénétration dans le liquide céphalorachidien.

La voie principale d'élimination de la mercaptopurine est métabolique.

Aucune étude de l'effet de la mercaptopurine sur l'aptitude à conduire et à utiliser des machines n'a été réalisée. On ne peut prédire un effet préjudiciable sur ces activités à partir de la pharmacologie de la substance active.

Génotoxicité

La mercaptopurine, à l'instar d'autres antimétabolites, est mutagène et provoque des aberrations chromosomiques in vitro et in vivo chez la souris et le rat.

Carcinogénicité

Du fait de son potentiel génotoxique, la mercaptopurine est potentiellement cancérigène.

Tératogénicité

La mercaptopurine est responsable d'une embryolétalité et de graves effets tératogènes chez la souris, le rat, le hamster et le lapin, à des doses qui ne sont pas toxiques pour la mère. Chez toutes les espèces, le degré d'embryotoxicité et le type de malformations dépendent de la dose et du stade de la gestation au moment de l'administration.

Précautions de manipulation

Toute personne manipulant Xaluprine doit se laver les mains avant et après l'administration d'une dose. Pour réduire le risque d'exposition, les parents et les personnes soignantes doivent porter des gants à usage unique pour manipuler Xaluprine.

Tout contact de Xaluprine avec la peau ou une membrane muqueuse doit être évité. Si Xaluprine entre en contact avec la peau ou une muqueuse, laver la zone concernée immédiatement et abondamment à l'eau et au savon. Tout produit renversé doit être essuyé immédiatement.

Les femmes qui sont enceintes, susceptibles de l'être ou qui allaitent ne doivent pas manipuler Xaluprine.

Il convient de recommander aux parents, aux personnes soignantes et aux patients de conserver Xaluprine hors de la portée et de la vue des enfants, de préférence dans un placard fermé à clé. Une ingestion accidentelle peut être fatale pour les enfants.

Conserver le flacon soigneusement fermé pour protéger l'intégrité du produit et minimiser le risque de déversement accidentel.

Le flacon doit être agité vigoureusement pendant au moins 30 secondes, afin d'assurer un mélange homogène de la suspension orale.

Élimination

Xaluprine est cytotoxique. Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

liste I.

Médicament nécessitant une surveillance particulière pendant le traitement.
Prescription hospitalière.
Prescription réservée aux médecins compétents en maladie du sang.
Prescription réservée aux spécialistes et services HEMATOLOGIE.

Suspension orale.

La suspension est de couleur rose à brune.

Flacon en verre de couleur ambre de type III, muni d'un bouchon inviolable et avec sécurité enfant (en PEHD avec revêtement de polyéthylène expansé), contenant 100 ml de suspension orale.

Chaque boîte contient un flacon, un adaptateur PEBD pour le flacon et 2 seringues de dosage (une seringue graduée jusqu'à 1 ml et une seringue graduée jusqu'à 5 ml).

Un ml de suspension contient 20 mg de mercaptopurine monohydrate.

Excipient(s) à effet notoire :

Un ml de suspension contient 3 mg d'aspartame, 1 mg de parahydroxybenzoate de méthyle (en tant que sel de sodium), 0,5 mg de parahydroxybenzoate d'éthyle (en tant que sel de sodium) et du saccharose (traces).

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique Liste des excipients.

Gomme xanthane

Aspartame (E951)

Jus de framboise concentré

Saccharose

Parahydroxybenzoate de méthyle sodique (E219)

Parahydroxybenzoate d'éthyle sodique (E215)

Sorbate de potassium (E202)

Hydroxyde de sodium (pour l'ajustement du pH)

Eau purifiée